Cada câncer é único e não é uma luta fácil

Por que diferentes tipos de câncer requerem tratamentos diferentes e como a evolução leva à resistência aos medicamentos

 

Por: Joshua Warrick (Professor Associado de Patologia, Penn State) David DeGraff (Professor Associado de Patologia, Penn State) Monika Joshi (Professor Associado de Hematologia e Oncologia, Penn State).

 

A maioria dos tumores é composta de muitos tipos diferentes de células cancerígenas, como mostrado nesta amostra de câncer pancreático de um camundongo. Ravikanth Maddipati/Abramson Cancer Center na Universidade da Pensilvânia através do National Cancer Institute

 

O câncer é uma doença evolutiva. As mesmas forças que transformaram dinossauros em pássaros transformam células normais em câncer: mutações genéticas e características que conferem uma vantagem de sobrevivência.

 

A evolução em animais é amplamente impulsionada por mutações no DNA das células germinativas – o esperma e o óvulo que se fundem para formar um embrião. Essas mutações podem conferir características diferentes das dos pais da prole, como patas maiores, dentes mais afiados ou cor de cabelo mais clara. Se a mudança for benéfica, como uma mutação que clareia o pelo de um coelho que vive em um clima nevado, o animal tem mais condições de sobreviver, acasalar e passar seu gene mutante para a próxima geração. Tais mudanças se acumulam ao longo de milhões de anos, eventualmente transformando, por exemplo, dinossauros em pássaros azuis.

 

 

 

O câncer surge por essas mesmas pressões evolutivas, mas no nível de células individuais dentro do corpo de uma pessoa. Em vez de animais lutando pela sobrevivência em um ambiente hostil, as células competem por espaço e nutrientes . Como diferentes órgãos são compostos de diferentes tipos de células, os cânceres que surgem de diferentes órgãos diferem uns dos outros em aparência e comportamento e em como eles respondem ao tratamento.

 

Somos uma equipe de oncologistas , patologistas e cientistas translacionais que trabalham juntos para estudar como os cânceres evoluem. Acreditamos que entender a evolução é a chave para entender como o câncer surge e como tratá-lo.

 

O tempo é essencial

As células humanas estão normalmente em constante estado de morte e renovação. As células velhas morrem e são substituídas por novas. Essas fases de morte e renovação costumam ser ordenadas, com as células cooperando em um processo complexo que lhes fornece nutrição adequada e as repõe a uma taxa constante, maximizando a função geral do órgão que as compõem.

 

As mutações interrompem esse processo ordenado. Alterações no DNA da célula alteram as proteínas que compõem a estrutura da célula e governam seu comportamento, às vezes de maneira que a leva a se duplicar mais rapidamente do que suas vizinhas, resistir aos sinais normais de morte e sequestrar nutrientes para si mesma.

 

O sistema imunológico ataca e mata as células mutantes na maioria dos casos. No entanto, se alguém sobreviver e se duplicar muitas vezes, pode formar um tumor feito de múltiplas células mutantes. Essas células tumorais continuam a se reproduzir e a sofrer mutações, evoluindo até que o tumor ganhe a capacidade de se espalhar por todo o corpo.

 

 

O câncer detectado nos estágios iniciais dessa evolução pode ser tratado de forma mais eficaz do que o câncer em estágios mais avançados. Esta observação fundamenta a eficácia dos programas de rastreamento do câncer na redução das taxas de câncer.

 

Por exemplo, o câncer de cólon começa como um pólipo, um pequeno tumor na superfície interna do cólon que é inofensivo por si só, mas pode eventualmente evoluir e ganhar a capacidade de invadir a parede do cólon e se espalhar por todo o corpo. Os pólipos pré-cancerosos são facilmente removidos durante os exames de colonoscopia , evitando que evoluam para câncer de cólon invasivo.

 

Diferentes tipos de câncer requerem tratamentos diferentes

Em geral, os cânceres de diferentes órgãos parecem distintos uns dos outros e contêm diferentes proteínas. Isso leva a variações em como eles se comportam.

 

Sob o microscópio, o câncer parece uma versão distorcida e desorganizada do tecido normal do qual surgiu. As células cancerígenas tendem a conter o mesmo conjunto de proteínas que as dos órgãos saudáveis ​​e, da mesma forma, continuam a desempenhar muitas das mesmas funções. Por exemplo, o câncer de próstata contém grandes quantidades de receptores de andrógenos , proteínas que se ligam à testosterona e impulsionam as células a crescer e sobreviver. Os receptores androgênicos permitem a função normal da próstata e impulsionam o crescimento do câncer de próstata.

 

Tumores que surgem em um determinado órgão também tendem a apresentar mutações no mesmo conjunto de genes, mesmo em pacientes diferentes. Por exemplo, cerca de metade dos pacientes com melanoma , um tipo agressivo de câncer de pele, tem uma mutação no gene BRAF que aumenta o crescimento celular e a sobrevivência. Em contraste, as mutações BRAF são raras no câncer de pulmão .

 

 

Os cânceres também diferem no número de mutações que contêm, e esse número está fortemente associado ao órgão do qual surgem. A prevalência de mutações também é influenciada por mutações em genes que controlam o reparo do DNA. Por exemplo, os cânceres de tireoide geralmente têm um baixo número de mutações, enquanto os cânceres de cólon têm muitas mutações, um número que aumenta drasticamente em tumores que perderam genes envolvidos no reparo do DNA.

 

Devido a essas diferenças substanciais nas proteínas e mutações, os tumores de diferentes órgãos respondem de maneira diferente ao tratamento. Por exemplo, a maioria dos pacientes com câncer testicular pode ser curada com quimioterapia tradicional combinada com cirurgia. No entanto, o câncer de tireoide e o melanoma respondem minimamente à quimioterapia e requerem abordagens diferentes. O iodo radioativo só pode ser usado para tratar o câncer de tireoide porque apenas as células da tireoide absorvem iodo como parte de sua função normal.

 

Tumores que contêm um grande número de mutações geralmente respondem bem a imunoterapias que ajudam o sistema imunológico do paciente a atacar as células cancerígenas. Isso ocorre porque o sistema imunológico vê tumores com mais mutações como mais estranhos e, portanto, monta uma resposta maior contra eles. Por exemplo, melanoma e cânceres de bexiga e pulmão respondem bem à imunoterapia, particularmente aqueles que perderam a função de reparo do DNA. Em contraste, o câncer de próstata , que muitas vezes abriga um baixo número de mutações, geralmente responde mal às imunoterapias.

 

Tratamentos podem impulsionar a evolução do câncer

O tratamento também pode levar o câncer a evoluir ainda mais , ganhando mutações vantajosas que os ajudam a sobreviver e resistir à terapia.

 

Por exemplo, um subconjunto de cânceres de pulmão é causado por uma mutação em um gene chamado EGFR . Estes são tratados com um grupo de drogas que bloqueiam a proteína codificada pelo gene mutante EGFR, retardando o crescimento do câncer. Os cânceres de pulmão tratados com esses medicamentos geralmente desenvolvem uma nova mutação do EGFR chamada T790M , que confere resistência à maioria dos inibidores do EGFR. No entanto, os pesquisadores desenvolveram outra droga que inibe proteínas com T790M e outras mutações EGFR de forma mais ampla, melhorando a sobrevida de pacientes com esses tipos de câncer de pulmão.

 

 

 

 

Da mesma forma, o câncer de próstata metastático é frequentemente tratado com medicamentos que bloqueiam os receptores de andrógenos, porque depende deles para crescimento e sobrevivência. Com o tempo, os tumores evoluem em resposta a essas drogas e desenvolvem mutações que alteram o receptor de andrógeno, aumentam maciçamente a quantidade de receptor de andrógeno que produzem ou, em alguns casos, mudam completamente sua aparência e conteúdo de proteína, de modo que não dependem mais dos receptores de andrógeno. para sobreviver. Nesses casos, os pacientes precisam de diferentes terapias para superar a resistência.

 

Não é uma luta fácil

A luta contra o câncer é uma luta contra a evolução, o processo fundamental que impulsiona a vida na Terra desde tempos imemoriais. Esta não é uma luta fácil, mas a medicina fez um progresso tremendo.

 

As mortes por câncer nos Estados Unidos diminuíram desde o início da década de 1990 . Muito disso é atribuível a programas de triagem de câncer e medicamentos mais eficazes recentemente desenvolvidos. A Food and Drug Administration dos EUA aprovou 332 novos tratamentos com medicamentos para o câncer entre 2009 e 2020. Mais novos medicamentos estão a caminho.

Cientificamente Publicado por The Conversation